Degeneración macular relacionada con la edad y terápia fotodinámica

Dra. Elizabeth Reyna Castelán

La degeneración macular relacionada con la edad corresponde a una serie de procesos degenerativos que afectan a la región macular cursando con disminución de agudeza visual peor a 20/40; es la principal causa de ceguera legal después de los 60 años de edad en Norteamérica y Europa. ^(1,2,8)

Se han estudiado poblaciones de raza blanca y negra, así como latinos; encontrando que esta entidad es particularmente frecuente en caucásicos, sin embargo también en población latina se considera una causa frecuente de ceguera, aunque en México no se cuenta con estadísticas fehacientes, se han reportado estudios en donde se documenta que la incidencia en latinos descendientes de mexicanos se puede equiparar a la incidencia de aquellos individuos de raza blanca no latina.^(1,3,8,9)

Una de las funciones del epitelio pigmentario de la retina es fagocitar la porción externa de las células visuales. En pacientes de edad avanzada el número total de células del epitelio pigmentario de la retina aumenta y se cree que es con la finalidad de compensar el deterioro de la función de las células que normalmente ocurre con el envejecimiento.

La lipofuscina es un pigmento natural derivado de los lípidos del segmento externo, que han sido ingeridos y luego digeridos por las células del epitelio pigmentario de la retina, para posteriormente ser considerado como sustancia de desecho.⁽⁹⁾

A partir de la cuarta década de la vida la lipofuscina se acumula en la porción externa de la membrana basal del epitelio pigmentario de la retina y el resto de la membrana de Brüch, formando concreciones a lo que se le llama “drusas”.

Existen tres variedades de drusas, duras, blandas y calcificadas. Las drusas duras son pequeñas, redondas, amarillas o blanco amarillentas de bordes bien definidos, localizadas a nivel del epitelio pigmentario de la retina, mientras que las drusas blandas son más grandes de bordes difusos y confluentes. Las calcificadas brillan a la fundoscopía por tratarse de acumulo de calcio como resultado de un proceso distrófico involutivo.

La causa es multifactorial y el mecanismo del daño exacto aún no se encuentra bien esclarecido, por lo que se han realizado múltiples intentos por determinar el tratamiento adecuado para esta entidad en sus diversos estadios.

Por lo anterior, es importante tomar en cuenta la clasificación de la degeneración macular relacionada con la edad y sus subtipos.^(1,3)

De acuerdo al Sistema de Estadificación Wisconsin de la Maculopatía Relacionada con la Edad, la degeneración macular relacionada con la edad se clasifica en temprana y tardía de acuerdo a la presencia y severidad de las lesiones asociadas.

La temprana se define como la presencia de drusas, además de cambios pigmentarios de la retina (despigmentación o hiperpigmentación), siempre que no haya datos de estadios tardíos.

Mientras tanto la degeneración macular relacionada con la edad tardía es aquella en la que se encuentra degeneración geográfica (zonas con tamaño mayor o igual a 125 micras de despigmentación de la retina con vasos coroideos visibles en ausencia de exudación) o bien, cambios exudativos (desprendimiento de epitelio pigmentario de la retina, desprendimiento seroso de retina neurosensorial).

Es más frecuente encontrarla en estadios tempranos, pero es más grave aquella que se presenta en estadios tardíos.⁽³⁾

Por otra parte, existen dos variedades de la degeneración macular relacionada con la edad, la seca (no neovascular o atrófica) y la húmeda (neovascular o exudativa). La variedad seca es más frecuente que la húmeda con una relación de 4:1, pero ésta última es más grave en cuanto a pronóstico visual ya que la pérdida visual es debida hasta en un 80% a la presencia de neovascularización coroidea.

El término de neovascularización coroidea se refiere al crecimiento hacia el espacio subepitelial pigmentario, de neovasos procedentes de la coriocapilar y se acompaña de tejido fibroso.

Al haber alteración en el equilibrio de enzimas proteolíticas, hay destrucción de la membrana de Brüch, y a través de una ruptura de la parte externa de la misma crecen los nuevos vasos coroideos quedando por debajo del epitelio pìgmentario de la retina o de la retina neurosensorial; por tanto pudiéndose involucrar todo el complejo de retina sensorial, epitelio pigmentario, membrana de Brüch y coriocapilar.⁽¹⁾

Recordemos que la formación y crecimiento de neovascularización coroidea debajo de la zona macular tiende a causar incapacidad visual importante y puede ser secundaria a múltiples padecimientos como la presencia de estrías angioides, miopía, histoplasmosis, por causa idiopática y por supuesto por degeneración macular relacionada con la edad, siendo ésta última la causa más frecuente, así mismo la historia natural dependerá de la etiología.⁽¹⁾

La neovascularización coroidea se pueden clasificar por histopatología, por localización y por patrón angiográfico fluoresceínico.

De acuerdo a la localización del borde posterior de la neovascularización coroidea en la angiografía, el MPS (Macular Photocoagulation Study) define tres tipos ⁽⁴⁾:

1. Extrafoveal: borde posterior entre 200 y 2500 micras del centro de la fóvea (Fig. 1).
2. Yuxtafoveal: borde posterior entre 1 y 199 micras del centro de la zona avascular foveal (Fig. 2).
3. Subfoveal: toda lesión por debajo del centro de la zona avascular foveal.

Histopatológicamente, la neovascularización coroidea se divide de acuerdo a la localización de los neovasos de la siguiente manera:

1. Tipo I: por debajo del epitelio pigmentario, entre las capas externa e interna de la membrana de Bruch.
2. 2. Tipo II: por arriba del epitelio pigmentario y por debajo de la retina neurosensorial (Fig. 3).

Al realizar una angiografía con fluoresceína pueden ser reconocidos dos patrones básicos de neovascularización coroidea, la clásica y la oculta, siendo el Centro de Lectura Fotográficodel estudio TAP(Treatment of age-related Macular Degeneration With Photodynamic Therapy) ^(3,6,13) quien clasificó en subtipos, basándose en el patrón angiográfico, de acuerdo al porcentaje de escape de fluoresceína. Estos subtipos tienen implicaciones importantes en cuanto al tratamiento a ofrecer.

1. Clásica: aparece como áreas bien demarcadas de hiperfluorescencia uniforme durante las fases tempranas de la angiografía y en las fases tardías el colorante escapa obscureciendo los bordes de la NVC. Pocas lesiones neovasculares son exclusivamente clásicas en la DMRE, la mayoría tienen un componente oculto.
   • Predominantemente clásica: el componente clásico se observa en 50% o más del área total de la lesión (Fig. 4).
   • Mínimamente clásica: presentan un componente clásico pequeño, el área total de la lesión es >0% pero <50% del área total de la lesión (Fig.5).
2. Oculta: sin componente clásico, los bordes de la lesión pueden estar obscurecidos en la angiografía con fluoresceína por la presencia de pigmento hiperplásico, tejido fibroso, sangre y un desprendimiento seroso del epitelio pigmentario de la retina (Fig. 6).
   • Desprendimiento fibrovascular del epitelio pigmentario de la retina. Existen áreas de elevación irregular del epitelio pigmentario de la retina detectables por angiografía, se aprecian zonas punteadas de hiperfluorescencia aproximadamente 2 minutos después de la inyección de la fluoresceína.
   • Escape tardío de origen indeterminado de colorante a nivel del epitelio pigmentario de la retina que suele aparecer en las fases tardías de los angiogramas, pero no corresponde a un patrón clásico ni a un desprendimiento.
   • Desprendimiento seroso del epitelio pigmentario de la retina, donde se observa una zona de hiperfluorescencia uniforme temprana en forma de elevación en “domo” del epitelio pigmentario de la retina.

Existen diversas alternativas en cuanto a la terapéutica a elegir para la degeneración macular relacionada con la edad variedad húmeda; dentro de ellas se encuentran lafotocoagulación láser, la cual no es selectiva produciendo daño de la retina externa incluyendo los fotorreceptores que se encuentran en la zona de la neovascularización coroidea, es por eso que actualmente se utiliza para aquellas lesiones extrafoveales; la radiación, que se encuentra en desuso por pobre respuesta; la terapia antiangiogénica, que se encuentra aún en fases de investigación; el tratamiento quirúrgico que incluye a la cirugía submacular o la traslocación macular, reportando que el riesgo de complicaciones es elevado; el uso de esteroides, que disminuye la inflamación, pero no ataca directamente el proceso de neovascularización y la terapia fotodinámica, que a continuación explicaremos.

Terapia fotodinámica

En 1913 Meyer-Betz demostró los efectos de la hematoporfirina y sus derivados como sustancia fotosensible en tumores de modelos murinos, sin embargo fue en 1960 cuando Lipson y colaboradores describieron el uso de derivados de hematoporfirina vía intravenosa como tratamiento para curar tumores en animales.

Durante los últimos 20 años ésta técnica se ha usado como tratamiento coadyuvante de tumores cancerígenos en distintos órganos humanos, como vejiga, pulmón, cabeza, cuello, cerebro, ureteros y tracto gastrointestinal.

A partir de la década de los 80 inicia la aplicación de fármacos fotosensibles derivados de las porfirinas en la oftalmología, probándose en neoplasias como retinoblastoma y melanoma. Hausmann fue probablemente el primer autor en reportar los efectos vasculates de la terapia fotodinámica en 1911, seguido por Levy, Castellani y posteriormente por McGovern, entre otros.

Para ofrecer una terapia fotodinámica se requiere de la administración de un fármaco fotosensible que cuente con ciertas características: selectividad, potencia, vida media y seguridad sistémica. Es decir debe tener la capacidad de incidir únicamente en un tejido determinado, debe requerir una cierta cantidad de energía láser con la cual pueda ser activado, tomando en cuenta que a menor potencia, menor daño tisular; en cuanto a la vida media, entre más corta menos fotosensibilidad al resto de los tejidos y por lo tanto recuperación más pronta y menos fototoxicidad. Así mismo, requiere un gran margen de seguridad sistémica en su uso.

La verteporfina es una benzoporfirina, compuesto fotosensible que tiene un rango de absorción de 680-695 nanómetros lo cual permite su activación sin producir daño térmico a la retina, con una vida media de 5 a 6 horas y eliminación a las 24 horas, haciéndolo aproximadamente en un 90% por vía biliar, excretándose por heces y menos de 1% por vía renal. Tiene predilección por fijarse a los receptores de lipoproteínas de baja densidad, formando complejos, siendo el tejido neovascular altamente provisto de éstos receptores. El medicamento se acumula en el endotelio del tejido neovascular y es activado por la luz, interactuando con moléculas de oxígeno y formando radicales libres. Los radicales libres dañan el endotelio vascular, promoviendo la agregación plaquetaria y fomentando la formación de trombos que ocluyen el defecto formado por la neovascularización coroidea, preservando el epitelio pigmentario de la retina y la retina neurosensorial.

La terapia fotodinámica con verteporfina es un procedimiento que consta de dos partes, la primera consiste en la infusión intravenosa de verteporfina durante 10 minutos, seguido de un periodo de reposo de 15 minutos; a continuación se realiza la activación del compuesto fotosensible por medio de un sistema láser diodo por fibra óptica y una lámpara de hendidura que libera un poder estable con longitud de onda de 680-695 nanómetros, para lo cual se utilizan lentes de magnificación oftálmica. La activación de la verteporfina depende de la dosis total administrada de láser, que para la neovascularización coroidea se requiere una dosis de 50 J/cm2, con una intensidad de 600 mW/cm2, durante un tiempo de exposición de 83 segundos.⁽⁵⁾

La terapia fotodinámica con verteporfina como tratamiento para neovascularización coroidea secundaria a degeneración macular relacionada a la edad ha sido evaluada en un estudio llamado Treatment of age-related macular degeneration with Photodinamic Therapy (TAP), el cual consistió en dos ensayos clínicos multicéntricos (22 centros oftalmológicos en Estados Unidos de América y Europa), paralelos, controlados con placebo, doble ciego y aleatorizados, en donde se incluyeron lesiones subfoveales menores de 5400 micras, siendo en éste donde se describieron los tres tipos de patrones angiográficos: clásicas, mínimamente clásicas y ocultas, con agudezas visuales entre 20/40 y 20/200 y con un seguimiento a 12 y 24 meses respectivamente, en donde se encontró que el número de terapias fotodinámicas que resultó benéfica para estabilizar la agudeza visual fue de 3.4. Posteriormente se realizó otro estudio con seguimiento a 3 años en donde se demostró que se redujo el riesgo de pérdida de agudeza visual.⁽⁷⁾

Bibliografía

1. Retina y Vítreo 1° edición. Asociación Mexicana de Retina, A.C. JGH Editores. 2000. México.
2. Photodynamic Therapy of Subfoveal Choroidal Neovascularization in Age-Related Macular Degeneration With Verteporfin. One-Year Results of 2 Randomized Clinical Trials -TAP Report 1. Arch. Ophthalmol 1999; 117:1329-1345.
3. Prevalence of Age-Related Macular Degeneration in Latinos. Rohit Varma, MD, MPH, et. al. Ophthalmology 2004; 111:1288-1297
4. Macular Photocoagulation Study Group. Subfoveal neovascular lesions in age-related macular degeneration: guidelines for evaluation and treatment in the Macular Photocoagulation Study. Arch Ophthalmol. 1991; 109:1242-1257.
5. Photodynamic Therapy of Ocular Diseases. Evangelos S. Gragoudas, M.D. et. al. Lippincott Williams and Wilkins 2004. USA.
6. Photodynamic Therapy of Subfoveal Choroidal Neovascularization With Verteporfin. Fluorescein Angiographic Guidelines for Evaluation and Treatment-TAP and VIP Report 2. Arch. Ophthalmol 2003; 117:1253-1268.
7. Verteporfin Therapy for Subfoveal Choroidal Neovascularization in Age-Related Macular Degeneration. TAP No. 5 Arch Ophthalmol 2002; 1307-1314.

Fotografías: Asociación para Evitar la Ceguera en México I. A. P., Hospital “Dr. Luis Sánchez Bulnes.