Penfigoide

Dr. Rivera Sempertegui Jorge
Retinológo egresado de la Asociación para Evitar la Ceguera en México I. A. P.
Hospital “Dr. Luis Sánchez Bulnes”

Introducción

El termino penfigoide de membranas mucosas (PMM) abarca una serie de trastornos autoinmunes, inflamatorios crónicos, progresivos que afectan principalmente las membranas mucosas, y está caracterizado por la presencia de depósitos lineales de IgG, IgA o C3 en la zona de la membrana basal epitelial. A esta condición se le ha llamado por varios nombres, incluyendo penfigoide cicatrizal, PMM benigno, penfigoide oral, gingivitis descamativa, penfigoide cicatrizal ocular y penfigoide ocular. Puede afectarse todas o algunas de las membranas mucosas, con o sin involucro cutáneo. El involucro ocular está caracterizado por la sustitución de tejido conjuntival normal por tejido cicatrizal, lo cual conlleva a entropión, triquiasis, deficiencia de lágrimas, pérdida de células caliciformes y queratopatía asociada.

Epidemiología

Es una enfermedad de personas mayores. El diagnóstico generalmente se hace en la séptima década de la vida, sin embargo por la naturaleza sutil de las manifestaciones conjuntivales en los estadios tempranos, muchos casos pueden haber empezado entre los 40 y 50 años. Se observa dos veces más frecuentemente en mujeres que en hombres. Varios estudios han reportado una mayor frecuencia del alelo HLA–DQB1*0301, por lo que se cree que hay un factor de predisposición genética. En pacientes con PMM se observa una mayor incidencia de otras enfermedades autoinmunes, hasta en el 17% de los casos, principalmente con artritis reumatoidea, aunque también se ha reportado asociada a lupus eritematoso sistémico y poliarteritis nodosa.

Patogénesis

El PMM comparte muchas características clínicas con otras enfermedades bulosas cutáneas como pénfigo vulgar, pénfigo buloso, dermatitis herpetiforme, epidermolisis bulosa, etc. Todas estas enfermedades se caracterizan por la presencia de anticuerpos circulantes dirigidos a componentes de la membrana basal de piel y mucosas. Cada enfermedad difiere de las otras por el antígeno blanco en el complejo de la membrana basal. Todas las enfermedades bulosas de la piel pueden asociarse a cambios conjuntivales cicatrizales, pero son más infrecuentes, leves y generalmente asintomáticos. La enfermedad con las consecuencias oculares más severas es el PMM.

No está bien claro el mecanismo patológico, se cree que el PMM es una enfermedad autoinmune iniciada por anticuerpos circulantes que se unen a antígenos de la zona de la membrana basal de mucosas y piel, con lo cual se inicia una reacción de inmunidad celular en el tejido subepitelial y se activan y proliferan fibroblastos con la subsecuente formación de tejido cicatrizal.

Varios reportes han indicado que la inflamación crónica puede ser responsable de precipitar PMM por un fenómeno inmune conocido como “desenmascaramiento de epítopes”, que consiste en que un proceso inflamatorio determinado, causa daño tisular de tal manera que ciertos antígenos que originalmente estaban escondidos de células T o B autoreactivas, son expuestos y se inicia un proceso autoinmune. Se cree que se trata de una reacción de hipersensibilidad tipo II (autoanticuerpos contra un componente de la membrana basal epitelial). Es infrecuente la presencia de anticuerpos circulantes antimembrana basal, a diferencia de lo que sucede en el ampolloso, en el que casi siempre existen anticuerpos circulantes antimembrana basal.

Las ampollas se forman en la lámina lúcida de la membrana basal. Por ejemplo, algunos pacientes han desarrollado enfermedad ocular compatible con PMM luego de un episodio de Síndrome de Stevens-Johnson, o después de ser tratados con medicamentos tópicos oculares.

Manifestaciones clínicas

La conjuntiva es uno de los sitios que con mayor frecuencia se afecta, después de la mucosa oral, y seguida por la nasal, nasofaríngea, anogenital, piel, laríngea y menos frecuentemente la esofágica.

Manifestaciones cutáneas: Las lesiones cutáneas se observan aproximadamente en un tercio de los pacientes; cuando se presentan, ocurren principalmente en el tronco superior y la cabeza. Pueden ser de dos tipos: a) Una erupción recurrente vesículo bulosa no cicatrizal, escasas y limitadas en su extensión y número. b) Placas eritematosas localizadas con vesículas y bulas en su superficie, en forma repetidas, que dejan cicatrices atróficas lisas al resolverse.

Mucosas: Las lesiones orales se presentan en el 50 a 90% de los pacientes; típicamente se manifiestan como parches eritematosos, vesículas, erosiones y pseudomembranas localizadas generalmente en las mucosas gingivales o del paladar, y menos comúnmente en los labios, lengua y mucosa bucal. El involucro laríngeo se puede presentar como disfonía, en casos severos puede requerirse una traqueostomía y se han reportado fatalidades por asfixia secundaria a adhesiones y estrecheces laríngeas. El involucro esofágico es más común y se ha reportado en algunas series, hasta en el 27 % de los pacientes con PMM. Los pacientes refieren acidez o disfagia. Se han reportado también fatalidades por aspiración de contenido alimenticio secundario a estenosis esofágica. Las lesiones anogenitales se pueden manifestar como ampollas, erosiones y cicatrización, con o sin fusión de los tejidos labiales. Por lo tanto la presencia de síntomas como disfonía o disfagia en cualquier paciente con sospechas de PMM, requiere referencia inmediata y evaluación médica especializada.

Oculares: Casi todos los casos presentan alteraciones oculares, la cual suele ser bilateral asimétrica con exacerbaciones y remisiones; la manifestación ocular más temprana es una conjuntivitis papilar intermitente generalmente bilateral que progresa a una inflamación crónica. Los síntomas iniciales son inespecíficos: irritación, ardor, lagrimeo y secreción mucosa. Durante los primeros episodios puede aparecer edema, hiperemia conjuntival, ulceración y vesículas. A medida que progresa la enfermedad se observa cicatrización subepitelial conjuntival en la conjuntiva tarsal superior e inferior. A medida que progresa la fibrosis hay encogimiento gradual del fondo de saco inferior y formación de simbléfaron. Sin tratamiento la cicatrización puede progresar a anquilobléfaron, caracterizada por una obliteración completa de los fondos de saco y fusión de los párpados a la conjuntiva bulbar y restricción de la movilidad ocular. El involucro de los ductos de las glándulas lagrimales principales y accesorias resultan en ojos secos severos. El número de células caliciformes disminuye a medida que progresa la fibrosis conjuntival, por lo que eventualmente hay deficiencia de mucina. El involucro de los párpados típicamente ocurre de manera tardía en la enfermedad. El encogimiento conjuntival progresivo produce trastornos secundarios en la arquitectura y posición palpebral, como triquiasis, distriquiasis, entropión, obstrucción de los ductos de las glándulas de Meibomio y queratinización de los márgenes del párpado. La córnea se afecta de manera secundaria al ojo seco y a las alteraciones palpebrales. Los hallazgos corneales son resultados del traumatismo mecánico repetido a la superficie corneal. La insuficiencia lagrimal, la disfunción de las glándulas de Meibomio y la exposición corneal pueden exacerbar la queratopatía. Los cambios corneales pueden consistir en erosiones superficiales, defectos epiteliales persistentes, queratitis infecciosa, neovascularización corneal y queratinización.

Penfigoide ocular inducido por drogas

Se han asociado drogas tópicas a cicatrización conjuntival. Entre ellas: idoxuridina, pilocarpina, epinefrina y timolol. El espectro de manifestaciones varía de una forma tóxica autolimitada a una forma progresiva indistinguible de PMM. Hay varias explicaciones posibles de la relación entre las drogas y la cicatrización conjuntival: La droga ocasionó cicatrización que no es progresiva, el uso de la droga y el desarrollo de PMM fue coincidental, la droga puede acelerar o promocionar el desarrollo de PMM en un individuo susceptible, la droga causó el PMM, o el PMM ocasionó cicatrización en las vías de drenaje lo cual resultó en glaucoma que requirió tratamiento tópico.

Clínicamente las manifestaciones oculares son idénticas, progresa de la misma manera y responde a tratamiento inmunosupresor. No hay involucro de otras membranas mucosas ni piel. Lo ideal en estos pacientes sería descontinuar todos los medicamentos tópicos y seguir a estos pacientes y si progresa la cicatrización, iniciar tratamiento inmunosupresor. Pero no siempre podremos suspender el medicamento, en pacientes que tienen glaucoma y signos tempranos de penfigoide ocular que sospechamos es inducido por drogas, debe considerarse un procedimiento quirúrgico temprano en lugar de cambiar de tratamiento tópico. Si se le permite a la enfermedad progresar, bajan las probabilidades de éxito de una cirugía filtrante, y en estos casos la alternativa es continuar con el tratamiento tópico e iniciar tratamiento inmunosupresor.

Histopatología

Durante la fase activa se observan ampollas subepiteliales, inflamación en el epitelio y en la sustancia fundamental de la conjuntiva, con linfocitos, células plasmáticas, macrófagos leucocitos, PMN y eosinófilos; más adelante se observa fibrosis subepitelial pérdida de células caliciformes y queratinización del epitelio; se ha observado en el epitelio un aumento de desmosomas y de tonofilamentos que se han normalizado con el tratamiento inmunosupresor.

Diagnóstico

El diagnóstico temprano es crítico, para evitar la morbilidad producida por la triquiasis, entropión y queratinización del margen palpebral. Deben descartarse otras causas de cicatrización conjuntival como: queratoconjuntivitis atópica, rosácea ocular, escleroderma, conjuntivitis por Corynebacterium diphtheriae, quemaduras químicas, carcinomas de células escamosas, necrolisis epidérmica tóxica, epitelioma intraepitelial, síndrome de Stevens-Johnson, sarcoidosis, tracoma, conjuntivitis por adenovirus, radiación, traumatismos o carcinoma de células sebáceas.

El diagnóstico definitivo de PMM requiere la demostración de depósitos lineales de inmunoreactantes en la zona de membrana basal epitelial. Algunos casos pueden requerir de varias biopsias para llegar al diagnóstico.

Se han formulado algunas recomendaciones respecto a la muestra de tejido de biopsia a tomar:

• Si solo una superficie mucosa está afectada, obtener la muestra de tejido adyacente a la zona inflamada.
• Si varias superficies mucosas están afectadas, obtener la muestra de un sitio NO ocular inflamado
• En pacientes con involucro de mucosas y de piel, la biopsia debe realizarse inicialmente en tejido adyacente a una lesión cutánea inflamada.
• Cuando se requiera una muestra de biopsia de conjuntiva, debe realizarse con sumo cuidado para minimizar el daño, ya que puede aumentar la actividad de la enfermedad con la consecuente cicatrización.

Para tomar una muestra biopsia conjuntival, debe seleccionarse un área de conjuntiva bulbar inflamada adyacente al limbo en la hendidura interpalpebral. No debe tomarse de la conjuntiva superior, inferior o en el fórnix por el riesgo de formación de nuevas áreas de adhesión. La muestra se debe procesar fresca sin colocar en formol. Para detectar los depósitos de inmunoreactantes se pueden usar técnicas de inmunofluorescencia directa, inmunoperoxidasa y recientemente se describió una técnica de inmunoelectromicroscopia directa.

La prueba más sencilla y barata disponible es la inmunofluorescencia cuya sensibilidad diagnóstica es del 52%. En aquellos pacientes en los cuales la prueba es negativa o inconclusa, se puede realizar un estudio de inmunoperoxidasa con lo cual se aumenta la sensibilidad diagnóstica al 83%.

La inmunoelectromicroscopia directa es una técnica que detecta anticuerpos marcados con peroxidasa y que muestra la localización exacta ultraestructural de los depósitos inmunes en la zona de la membrana basal. En un grupo de pacientes, con afección ocular pura, los depósitos se localizaron en la lámina lúcida superior y cercanos a hemidesmosomas, a diferencia de pacientes con involucro de otras áreas en los cuales los depósitos se encontraron en la parte inferior de la lámina lúcida y en la lámina densa, lo cual apoya la suposición de que las diferentes manifestaciones de PMM son entidades clínicas e inmunopatológicamente diferentes.

Estadios

Hay tres sistemas de estadiaje:

Clasificación de Mondino y Brown

Se enfoca en el grado de pérdida de la profundidad del fondo de saco inferior. Este sistema no reconoce la progresión como la aparición de simbléfaron sin pérdida del fórnix. El fondo de saco inferior normal mide 11 mm.

1. Menos del 25 % de acortamiento del fondo de saco inferior.
2. 25 a 50 %
3. 50 a 75 %
4. 75 a 100 %

Clasificación de Foster

Se basa en los cambios conjuntivales. No es sensible a la progresión de la pérdida del fórnix ni al aumento en la extensión de los simbléfaron.

1. Conjuntivitis crónica y fibrosis subepitelial
2. Acortamiento de los fondos de sacos
3. Presencia de simbléfaron
4. Anquilobléfaron y queratinización de la superficie ocular

Clasificación actual

Combina ambos sistemas empezando con el de Foster

1. Cicatrización y fibrosis subconjuntival
2. Acortamiento del fondo de saco inferior
   1. 0 a 25 %
   2. 25 a 50 %
   3. 50 a 75 %
   4. 75 a 100 %
3. Simbléfaron – involucro horizontal
   1. 0 a 25 %
   2. 25 a 50 %
   3. 50 a 75 %
   4. 75 a 100 %
4. Anquilobléfaron

Historia natural

La secuencia típica de progresión es encogimiento conjuntival, seguido de la formación de simbléfaron, luego triquiasis, distriquiasis, neovascularización corneal y queratinización.

El riesgo de progresión parece ser mayor mientras más avanzada esté la enfermedad. Sin tratamiento, siguiendo la clasificación de Mondino, el riesgo de progresión a 2 años es del estadio

1. 40 a 50%
2. 62 a 75%
3. y 73 a 78%

Un factor de riesgo importante para progresión de la enfermedad, además del estadio en el cual se encuentra, es la presencia de inflamación conjuntival aguda, en particular la presencia de limbitis.

Indicadores pronósticos

Inmunofluorescencia: Hay evidencia que sugiere que la coexistencia de autoanticuerpos tipo IgG e IgA está asociado con enfermedad más severa y persistente. Niveles de autoanticuerpos: Los niveles séricos de IgG dirigidos contra componentes de la membrana basal en la presentación clínica inicial se correlacionan con la actividad de la enfermedad y parecen predecir enfermedad severa.

Tratamiento

Tratamiento sistémico

No hay tratamiento tópico efectivo en frenar la progresión de esta enfermedad. Antes de considerar iniciar tratamiento sistémico, debe haber un diagnóstico claro de PMM y de progresión documentada. Puede resultar difícil distinguir inflamación conjuntival mediada inmunológicamente de aquella secundaria a ojo seco, triquiasis, exposición y disfunción de las glándulas de Meibomio. Es crítico eliminar o controlar todas estas variables en la medida de lo posible.

Para decidir el o los medicamentos a prescribir, debemos considerar los sitios involucrados, la severidad y la rapidez de progresión.

Deben examinarse todas las superficies mucosas y la piel: La importancia de este examen radica en que el involucro de la traquea y laringe puede conllevar a obstrucción de las vías respiratorias y el involucro genital a disfunción sexual y urinaria. Debe sospecharse involucro de otras superficies mucosas cuando el paciente refiere epistaxis, disfonía, tos, disfagia, pérdida de peso, disuria, dispareunia o sangrado rectal y en estos casos referir al especialista adecuado.

Se consideran pacientes de alto riesgo, aquellos con involucro ocular, genital, nasofaríngeo, esofágico y laríngeo.

En estos pacientes, si la enfermedad es severa o rápidamente progresiva, el tratamiento inicial debe ser prednisona (1 a 1,5 mg/Kg x día) y ciclofosfamida (1 a 2 mg/Kg x día). De manera alternativa, se puede sustituir azatioprina por la ciclofosfamida a dosis de 1 a 2 mg/Kg x día, al controlar la enfermedad, puede disminuirse gradualmente la prednisona y mantener el inmunosupresor por un período más largo de tiempo.

Para pacientes con enfermedad leve debe iniciarse tratamiento con Dapsone (50 a 200 mg/día) por 12 semanas. Si no se logran resultados satisfactorios, iniciar Prednisona y Ciclofosfamida.

En un estudio preliminar, inmunoglobulina humana endovenosa resulto ser efectiva y segura en el manejo de pacientes con enfermedad resistente a tratamiento.

Tratamiento local

Cualquier manipulación quirúrgica o mecánica de la conjuntiva puede iniciar una exacerbación aguda de la inflamación, con el subsecuente aumento de la cicatrización, por lo cual cualquier procedimiento de este tipo debe retrasarse hasta lograr control completo del proceso inmune y realizar el procedimiento mientras el paciente esté bajo inmunosupresión sistémica.

• Triquiasis y distriquiasis: requieren tratamiento definitivo con electrolisis o crioablación.
• Entropion y lagoftalmo: transplante de mucosa oral u otras técnicas.
• Queratoconjuntivitis sicca: Debe evaluarse la producción de lágrimas en cada evaluación e indicar de acuerdo al caso lágrimas artificiales sin preservativos, lágrima en ungüento nocturno u oclusión de los puntos lagrimales.
• Disfunción de las glándulas de Meibomio: Higiene palpebral, cultivos del margen palpebral y antibióticos en ungüento apropiado y en casos más severos tetraciclinas orales.
• Queratinización: En pacientes bajo inmunosupresión se ha usado ácido retinoico, al 0,01% aplicado tan frecuentemente como lo tolere el paciente (diario, interdiario o semanal). Es irritante a la superficie ocular y puede causar inflamación conjuntival que pudiera confundirse con actividad inmunológica.
• Queratoplastia penetrante: En general es de mal pronóstico por las condiciones asociadas: ojo seco, anomalias palpebrales, neovascularización corneal, y el mayor riesgo de queratitis bacteriana que hay en estos pacientes.
• Mitomicina C: Las manifestaciones de PMM derivan de la proliferación de fibroblastos, secundaria a un estímulo inflamatorio. Se está evaluando el uso de mitomicina C subconjuntival en los fondos de saco en pacientes que no responden a tratamiento inmunosupresor o desarrollan complicaciones severas que requieran su descontinuación, en pacientes con enfermedad muy asimétrica y en pacientes en estadios terminales, intentando controlar la proliferación fibroblástica, sabiendo que no se está manejando el proceso inmunológico.

Referencias

1. Foster CS, Ahmed AR. Intravenous immunoglobulin therapy for ocular cicatricial pemphigoid. A preliminary study. Ophthalmology 1999;106:2136-2143.
2. Tauber J, et al. Systemic chemotherapy for ocular cicatricial pemphigoid. Cornea 1991;10(3):185-195.
3. Donnenfeld ED, et al. Subconjunctival Mytomicin C for the treatment of ocular cicatricial pemphigoid. Ophthalmology 1999;106:72-79.
4. Liesegang TJ. Conjunctival changes associated with glaucoma therapy: Implications for the external disease consultant and the treatment of glaucoma. Cornea 1998;17(6):574-583.
5. Smith RJ, et al. Ocular cicatricial pemphigoid and ocular manifestations of pemphigus vulgaris. Int Ophthalmol Clin.
6. Nguyen QD, Foster CS. Cicatricial pemphigoid: Diagnosis and treatment. Int Ophthalmol Clin.
7. Holsclaw DS. Ocular cicatricial pemphigoid. Int Ophthalmol Clin.
8. Elder MJ, Lightman S. The immunological features and pathophysiology of Ocular cicatricial pemphigoid. Eye 8:196-199.
9. Olsen KE, Holland EJ. The association between Ocular Cicatricial Pemphigoid and Rheumatoid Arthritis. Cornea 17(5):504-507.
10. Elder MJ, et al. Progression of disease in ocular cicatricial pemphigoid. Br J Ophthalmol 1996;80:292-296.
11. Butt Z, et al. Drug-induced ocular cicatricial pemphigoid: a series of clinico-pathological reports. Eye 12:285-290.
12. Hoang-Xuan T, et al. Pure ocular cicatricial pemphigoid. A distinct immunopathological subset of cicatricial pemphigoid. Ophthalmology 1999;106:355-361.
13. Power WJ, et al. Increasing the diagnostic yield of conjunctival biopsy in patients with suspected Ocular cicatricial pemphigoid. Ophthalmology 1995;102:1158-1163.
14. Grayson et al. Enfermedades de la córnea. Harcourt Brace , 4ta edición. 1999. p 593-603.